Si ritiene che l'insediamento più antico della zona fosse la frazione Settimo. L'antica Septimum de Liquentia (in riferimento alle sette miglia che la distanziavano da Oderzo) era un modesto villaggio rurale sorto nel III secolo a.C. sulla riva sinistra del Livenza. La tradizione la ricorda nell'ambito della traslazione del corpo di San Tiziano di Oderzo (VII secolo d.C.), ma fondamentale è un documento del 997: è un contratto di affitto tra il vescovo di Ceneda Sicardo e il doge Pietro II Orseolo in cui si cita il "castro et portu...in loco Septimo", provando l'esistenza di un luogo fortificato e di un porto fluviale.

Città della Serenissima il 4 aprile 1339 viene dichiarata parte della Repubblica. Dopo la parentesi della guerra di Chioggia con il dominio carrarese, Portobuffolè attraversò il suo periodo d'oro: divenne sede di una podesteria e ottenne un Consiglio Civico, un Consiglio Popolare e un Ordine dei Nobili; al contempo, si affermava come importante centro commerciale e culturale.