Spello fu fondata dagli umbri per poi essere denominata Hispellum in epoca romana. Fu dichiarata da Cesare "Splendidissima Colonia Julia". I resti della cinta muraria, molto più grande in passato di quanto possiamo ammirare oggi, attestano la grandezza che ebbe la città, così come i resti archeologici che la circondano. Devastante per Spello fu la discesa in Italia dei Barbari che la ridussero in una povera borgata. Nell'epoca dei ducati venne inglobata nel Ducato di Spoleto, per poi essere trascinata insieme ad esso nella mani del Papato.

La cittadina, tuttavia, rimpiangeva l'autonomia donatale in parte dall'Impero Romano, e non tardò a divenire Comune autonomo con proprie leggi. Il periodo comunale perdurò sino a che la famiglia perugina dei Baglioni prese il controllo dell'ormai ex-comune. Nel IV secolo Spello fu sede vescovile e nell'Alto Medioevo – con altre diocesi vicine ora soppresse – fece parte per moltissimo tempo della vastissima diocesi di Spoleto. Attualmente Spello è invece integrata nella diocesi di Foligno.