Di antica origine umbra, divenne poi possedimento romano, conosciuta come Fanum Fortunae, nome che rimanda al "Tempio della Fortuna", probabilmente eretto a testimonianza della battaglia del Metauro: era l'anno 207 a.C. e le legioni romane sbaragliarono l'esercito del generale cartaginese Asdrubale, uccidendone il condottiero che, dopo aver varcato le Alpi con gli elefanti da guerra, intendeva ricongiungersi al fratello Annibale. La città di Fano conobbe un notevole sviluppo durante il dominio romano grazie alla sua posizione strategica sulla via che congiungeva la valle del Tevere alla Gallia Cisalpina. Nel 49 a.C. Gaio Giulio Cesare la conquistò assieme a Pesaro, dando così inizio alla Guerra Civile contro l'antagonista Pompeo.

Solo successivamente Cesare Ottaviano Augusto dota l'insediamento di mura di cinta (ancora parzialmente visibili), elevando l'insediamento allo stato di colonia romana col nome di Colonia Julia Fanestris. Alcuni secoli dopo, nel 271 d.C., si svolse nei suoi pressi la Battaglia di Fano che segnò la fine del tentativo degli Alemanni di raggiungere Roma, sconfitti dall'imperatore Aureliano.